Doença Familiar
A DH é uma doença familiar não só pela herança genética, mas também pelo forte impacto que causa em todos os membros da família. Ela é passada de uma geração para a seguinte pela transmissão, de pais para filhos, de um gene alterado. Cada filho com um dos pais afetado tem uma chance em duas, ou 50%, de herdar o gene que causa a DH, e é considerado “em risco” para a DH. As pessoas que carregam o gene irão desenvolver a DH, a não ser que morram de alguma outra causa antes do aparecimento dos sintomas.
A Doença de Huntington é de herança autossômica (independentemente de sexo) dominante (basta que um dos pais seja afetado para que o gene responsável pela doença seja transmitido.
As características de uma herança autossômica dominante, claramente observadas na DH, estão ilustradas no heredograma acima:
- a doença incide em proporções semelhantes em ambos os sexos;
- tanto as mulheres como os homens afetados têm probabilidade de transmitir a doença para a prole;
- basta que um dos genitores tenha a DH (pai ou mãe, não importa qual) para que cada indivíduo da prole tenha 50% de probabilidade de apresentar a doença;
- os filhos que não herdarem o gene mutante responsável pela doença não a transmitirão para sua prole;
- todos os filhos que herdarem o gene desenvolverão a doença em algum momento de sua vida, a menos que morram antes, de outra causa.
Essas informações são muito importantes, e devem ser utilizadas como base de orientação para famílias em risco para a DH.
Apesar de a DH ter sido reconhecida, desde o final do século XIX, como doença de herança autossômica dominante, portanto causada por um único gene mutante, já no início do século XX algumas observações clínicas levaram médicos e pesquisadores a concluir que a ação desse gene mutante deveria ser influenciada por outros “fatores” que determinavam algumas variações na apresentação clínica da doença.
Essas variações clínicas eram evidentes mesmo em pacientes de uma mesma família em que, muitas vezes, o início da manifestação da doença dava-se em idades diferentes, e o grau de gravidade era muito variável.
Os progressos da genética molecular e a doença de Huntington
Com os avanços recentes da genética molecular, têm sido localizados e caracterizados em detalhe genes responsáveis por diversas doenças hereditárias. A localização do gene responsável pela doença de Huntington em 1983 e, mais recentemente, a identificação de uma nova classe de mutações – as mutações dinâmicas – inauguraram uma nova era no estudo de doenças neurológicas.
As doenças causadas pelas mutações dinâmicas começaram a ser identificadas a partir de 1991. Essas mutações são caracterizadas por expansões de diferentes tipos de sequência das bases nitrogenadas que compõem o DNA: as “letras” químicas com as quais se “escreve” o código genético: A (adenosina), C (cinina), G (guanina) e T (timina) que podem se repetir (ex: CCG, CTG, CGG e CAG).
Essa nova classe de mutações tem sido dividida em categorias, de acordo com o tipo de repetição envolvido, sendo que as doenças causadas pelas repetições de CAG formam um grupo particular, no qual se inclui a DH.
Nas mutações dinâmicas por CAG observa-se, nos genes normais, uma sequencia repetida dessas três letras (CAG), que pode variar de algumas poucas repetições até aproximadamente 40. No caso da DH, a variação normal é de 10 a 26 repetições CAG, e quando elas ocorrem em número maior que 39 (às vezes são observadas até mais de 100 repetições) manifesta-se a doença. Sequência de repetições entre 27 e 39 ocupam uma faixa intermediária (zona cinza) em que o indivíduo pode ou não desenvolver a doença, mas permanece o risco de transmiti-la à sua prole: é a chamada “penetrância variável”.
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Alelos Normais |
têm de 10 a 26 repetições CAG |
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Alelos intermediários |
têm entre 27 e 39 repetições |
| Alelos Mutantes |
têm mais de 39 repetições |
| Faixa das repetições CAG encontradas na DH e seu significado clínico | |
A DH é a mais frequente das doenças causadas por repetições de tripletos CAG. A mutação responsável pela DH resulta da síntese de uma proteína contendo um segmento de poliglutamina aumentado na proteína huntintina. Até o momento, a função do gene, bem como seu defeito bioquímico, ainda permanecem desconhecidos.
Várias evidências científicas, porém, indicam que a DH se deve não a uma perda de função do gene mutante, mas sim ao ganho de uma função nova da proteína mutante que se tornaria assim tóxica para a célula, levando à morte de neurônios em regiões específicas do sistema nervoso – os gânglios da base.
Observa-se uma relação inversa entre a idade em que se iniciam os sintomas e o número de repetições de CAG, que é mais evidente em pacientes com início precoce da doença. Em casos individuais, porém, não é possível utilizar o número de repetições CAG para prever a idade de início da manifestação dos sintomas, pois esse número é responsável apenas em parte (menos de 50%) pela variabilidade relativa à idade de início da doença.
Com a identificação dos genes responsáveis por diversas doenças heredodegenerativas, o teste molecular para essas doenças tornou-se, hoje, uma ferramenta diagnóstica de rotina, que pode ser usada para a confirmação diagnóstica dos pacientes, bem como para a realização dos testes preditivos e dos testes pré-implantacionais. (Veja mais em Fertilização Assistida com PGD: http://localhost/abh/fertilizacao-assistida/).
É importante notar que pacientes com início muito precoce da DH (primeira ou segunda décadas de vida) podem não apresentar o quadro clínico típico da doença. Nesses casos, o teste molecular pode ser essencial para confirmação do diagnóstico.
Perguntas Frequentes:
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Como a DH é transmitida?
Uma pessoa saudável sempre transmite cópias normais do gene à geração seguinte. Em contraste, uma pessoa afetada pela DH pode transmitir uma cópia normal ou uma cópia defeituosa do gene com uma probabilidade de 50:50 (desde que ela seja heterozigótica com relação ao gene da DH). Portanto, quando apenas um dos pais é portador do gene da DH, os filhos herdarão um gene normal do progenitor não afetado e terão um risco de 50% de herdar o gene defeituoso do progenitor afetado.
2. Posso contrair a DH de uma outra forma?
Não, isso é impossível. Para desenvolver a doença, você tem que nascer com o gene da DH mutado.
3. A DH pode surgir sem uma história familiar da doença?
Sim, mas isto é muito raro. “Mutações novas” da DH ocorrem quando a DH surge numa família sem uma história anterior da doença. Isto significa que uma nova mutação espontânea ocorreu e que não foi herdada de um dos pais. Em casos particulares, quando o número de repetições trinucleotídias mostra valores limites (isto é 27-39 repetições) num homem saudável, pode ocorrer um aumento no número de repetições CAG durante a produção de espermatozoides, levando à manifestação da doença nos descendentes.
4. Se os meus irmãos têm a DH, isto significa que eu também terei?
Não necessariamente. O risco de ser afetado é de 50% para cada filho de uma pessoa com o gene da DH.
5. Se o risco de hereditariedade é de 50%, isto significa que a metade de todos os filhos de uma determinada família irão desenvolver a doença?
O risco de herdar a doença é sempre 50% para cada criança (desde que apenas um de seus pais seja afetado e portador de somente uma cópia defeituosa do gene). Isto não significa que a metade dos filhos em cada família herdará o gene da DH. É como um jogo de “cara ou coroa”: todos os filhos “jogam” a moeda na hora da fecundação e pode ser um ou outro resultado para cada um deles. Por exemplo, em uma família com três filhos, é possível que um, dois ou todos os três filhos herdem o gene defeituoso ou que todos os três herdem somente a cópia normal do gene.
6. Na nossa família, apenas as mulheres são portadoras do gene da DH. Isto significa que somente as mulheres serão afetadas na nossa família?
Isto é mera coincidência. A DH pode afetar ambos, homens e mulheres, igualmente.
7. O que significa se me for dito que eu estou “em risco” para a DH?
Isto significa que a sua mãe, o seu pai ou um de seus avós são portadores do gene da DH, independentemente de ele/ela já ter desenvolvido ou não os sintomas. Se um dos seus pais é afetado, o seu risco de herdar o gene da DH é de 50%. Se um de seus avós é afetado, e não se sabe se seu/sua pai/mãe é portador(a) do gene da DH, então o seu risco é probabilisticamente de 25%.
8. Já sou afetado pela doença se sou portador do gene da DH?
Por definição, um portador do gene não é ainda afetado pela doença (não é doente) até que ele comece a mostrar sintomas e sinais.
9. O que acontece quando sou portador do gene?
Pessoas que herdam o gene defeituoso da DH vão desenvolver a doença em algum momento de sua vida (a não ser que morram antes de outra causa), embora normalmente não antes da meia-idade. Elas podem transmitir o gene mutado aos seus descendentes. Contudo, conforme acima explicado, os filhos terão 50% de probabilidade de herdar a cópia defeituosa ou a cópia normal do gene.
10. Qual é o risco de eu ter um filho portador do gene da DH?
Cada filho de um portador do gene da DH tem um risco de 50% de herdar o gene defeituoso. Se você tem um risco de 50%, ainda não apresentou sintomas e decidiu não fazer o teste genético, então seu filho terá estatisticamente um risco de 25%. Se você ainda não tem sintomas mas fez o teste e tem um resultado positivo, seu filho passa a ter 50% de probabilidade de herdar o gene.
11. A DH pode “saltar” uma geração?
Não. Se uma pessoa não herdou o gene da DH, ela não desenvolverá a doença nem passará a DH para a geração seguinte. O gene da DH não pode saltar uma geração, mas “os sintomas podem”. Esta situação pode ocorrer se o portador do gene morrer antes dos sintomas aparecerem.
12. A probabilidade de desenvolver a DH muda no decorrer da vida?
Sim, o risco de herdar o gene da DH é de 50% no momento do nascimento. Depois da meia-idade, a probabilidade de desenvolver a DH diminui à medida que você envelhece. Se você completa 60 anos de idade sem nenhum sintoma, o risco de desenvolver a DH será mais baixo.
13. Meus pais adoeceram numa idade avançada. Acontecerá o mesmo comigo?
Em algumas famílias a idade de manifestação da doença é em média mais elevada do que em outras. Os fatores que determinam a manifestação da doença são complexos e ainda estão sendo investigados. Existe uma correlação inversa entre o tamanho da repetição do CAG e a idade de manifestação. Isto significa que, de um modo geral, quanto maior o número de repetições CAG, mais cedo se manifestam os sintomas. Contudo, o número de repetições CAG não é o único fator que influi na idade de manifestação. Esta relação também é influenciada por outros genes (chamados modificadores genéticos). Fatores externos também podem ter o seu papel.
14. Qual é a importância do número de repetições CAG?
De um modo geral, os sintomas da DH aparecem quando a repetição trinucleotídia tem mais de 40 unidades CAG. Pessoas com uma repetição de tamanho intermediário (27–39 repetições CAG) podem ser afetadas muito tarde ou talvez nunca apresentem nenhum sintoma, apesar de poderem transmitir o gene para sua prole. Por outro lado, extensões CAG grandes são tipicamente associadas a uma manifestação precoce da doença (antes dos 20 anos de idade) como é o caso da DH juvenil. Existe uma grande variedade no número de repetições, mas doentes nos quais a doença se manifesta antes dos 10 anos (DH infantil) frequentemente têm mais de 80 repetições CAG.
15. A DH juvenil é sempre herdada do pai?
Em 75% dos casos de DH juvenil a mutação é herdada do pai e em 25% dos casos da mãe. Quando o gene tem mais de 27 unidades CAG, o número de repetições pode aumentar à medida que o gene é transmitido à geração seguinte, mas isto é muito raro. Quando o gene tem o número de repetições que causa a doença, a extensão apresenta uma tendência maior a mudar de tamanho quando o gene é transmitido de geração para geração. Quando a repetição CAG é herdada do pai, é mais provável que ela aumente do que diminua. O aumento sucessivo no número de repetições causa uma manifestação antecipada dos sintomas, um fenômeno conhecido como antecipação genética. Uma vez que isso é mais provável que aconteça quando o progenitor afetado pela DH é o pai, a maioria dos casos de DH juvenil é herdada do pai.
16. Se um homem é portador do gene da DH, isto significa que seus filhos irão desenvolver a DH juvenil?
A manifestação juvenil da DH é rara. Se um homem é afetado pela DH, isto não implica que seus filhos terão, necessariamente, DH juvenil.
17. O que acontece quando ambos os pais são portadores do gene da DH?
Esta é uma situação extremamente rara. Se ambos os seus pais são portadores de uma cópia defeituosa do gene, seu risco de herdar o gene da DH aumenta para 75%. Você terá um risco de 75% de ser homozigoto, isto é, de herdar duas cópias defeituosas do gene. De um modo geral, os sintomas não se apresentam mais cedo em pessoas homozigóticas, mas a taxa de progressão da doença pode ser mais elevada.
18. Existem outras doenças semelhantes à DH?
Sim, algumas doenças semelhantes à DH (HDLD = HD-like diseases) foram identificadas, embora os genes responsáveis por estas doenças sejam diferentes daquele que causa a DH. Além disso, a natureza e os sintomas destas doenças são ligeiramente diferentes.